Σύνδρομο Hutchinson-Gilford (ή προγηρία)

Ο εικονιζόμενος Sam Bern ηταν 17 ετών  και σε ηλικια 22 μηνων διαγνωσθηκε με αυτην την ασθενεια.

Το σύνδρομο Hutchinson-Gilford (ή προγηρία) (HGPS) είναι ένα εξαιρετικά σπάνιο κληρονομικό νόσημα, το οποίο προσβάλλει το δέρμα, το μυοσκελετικό σύστημα και τα αγγεία και χαρακτηρίζεται από εκδηλώσεις πρόωρου γήρατος (Brown WT, 1992). Παρατηρείται κυρίως σε άτομα της Καυκάσιας φυλής (97%) (DeBusk FL, 1972). Η επίπτωσή της υπολογίζεται σε 1/4.000.000 γεννήσεις (Brown WT et al 1990). Εχουν αναφερθεί λιγότερες από 100 περιπτώσεις στη διεθνή βιβλιογραφία (Burton JL, 1992).

Η προγηρία συνδέεται με σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα, σαν αποτέλεσμα επιταχυνόμενης αρτηριοσκλήρυνσης των εγκεφαλικών και των στεφανιαίων αρτηριών, οδηγώντας σε πρόωρο θάνατο στη διάρκεια της 1ης ή 2ης 10ετίας της ζωής. Οι ασθενείς με HGPS παρουσιάζουν και άλλες εκδηλώσεις επιταχυνόμενου γήρατος, όπως πτωχή ανάπτυξη, ατροφία των μυών και του δέρματος, απώλεια του υποδόριου λίπους, οστεοπόρωση, αρθρίτιδα και αλωπεκία και ενίοτε όγκους, καταράκτες, διαβήτη και υπερλιπιδαιμία (King CR et al, 1978; Villee DB et al, 1978; Rosenbloom AL et al, 1983). Ακόμα, μπορεί να παρουσιάσουν εκτεταμένες εναποθέσεις λιποφουσκίνης, οι οποίες αποτελούν δείκτη γήρανσης.

Προσβάλλονται οι νεφροί, ο εγκέφαλος, τα επινεφρίδια, το ήπαρ, οι όρχεις και η καρδιά. Πάντως, σε αντίθεση με την αρτηριοσκλήρυνση την απαντώμενη στον γενικό πληθυσμό, η μόνη ανωμαλία των λιπιδίων που παρατηρείται στην προγηρία είναι η ελάττωση των επιπέδων των HDL.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Σε πολλούς ασθενείς με HGPS έχουν ανευρεθεί de novo σημειακές μεταλλάξεις του γονιδίου LMNA, κυρίως στο κωδικόνιο 608 (De Sandre-Giovannoli A et al, 2002; Eriksson M et al, 2003; Cao H and Hegele RA, 2003). Οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε ανωμαλία της κυτταρικής διαίρεσης και του σχηματισμού και της αναδόμησης του κολλαγόνου και της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Ακόμα, έχει παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων του υαλουρονικού οξέος, η οποία ευθύνεται για τις σκληροδερματικές αλλοιώσεις και τις καρδιαγγειακές ανωμαλίες.

Η νόσος μεταβιβάζεται συνήθως σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας (Badame AL, 1989). Εχει ακόμα αναφερθεί σε αδελφούς, όπου μεταβιβάζεται με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας (Mostafa AH and Gabr M, 1954; Khalifa MM, 1989).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ. Τα παιδιά με HGPS συνήθως έχουν φυσιολογική όψη στην πρώιμη βρεφική ηλικία, αν και τα νεογέννητα ενίοτε παρουσιάζουν μεσοπροσωπική κυάνωση, «ανάγλυφη μύτη» και σκληροδερματικές αλλοιώσεις («σκλήρημα»). Σε ηλικία όμως περίπου 9-24 μηνών αρχίζουν να παρουσιάζουν σημαντική καθυστέρηση της ανάπτυξης, η οποία οδηγεί σε βραχυσωμία και χαμηλό βάρος (Brown WT, 1992; Sarkar PK and Shinton RA, 2001).

Ακόμα, αναπτύσσουν ιδιόμορφο προσωπείο, χαρακτηριζόμενο από δυσανάλογα μικρό πρόσωπο συγκριτικά με την κεφαλή, μικρογναθία, οδοντικές ανωμαλίες (καθυστέρηση της οδοντοφυίας, ανοδοντία, υποδοντία ή συνωστισμό των οδόντων), εξόφθαλμο, μικρή μύτη και ήπια περιστοματική κυάνωση. Το ιδιόμορφο προσωπείο, σε συνδυασμό με την βρεγματοϊνιακή αλωπεκία δίνουν στον πάσχοντα εικόνα «μαδημένου πτηνού».Κατά το 2ο έτος της ζωής, παρουσιάζουν απώλεια των μαλλιών, των οφρύων και των βλεφαρίδων και το τριχωτό της κεφαλής αντικαθίσταται από μικρές, πτιλλωτές, λευκές ή ξανθιές, τρίχες.

Άλλες εκδηλώσεις είναι εξάρθρημα των ισχίων, απώλεια του υποδόριου λίπους, προβολή των φλεβών του τριχωτού της κεφαλής, ανωμαλίες των ονύχων, διαπεραστική φωνή, δυσκολία στη σίτιση, διάχυτη οστεοπόρωση και παθολογικά κατάγματα. 

Λόγω της σοβαρής καθυστέρησης της ανάπτυξης, οι ασθενείς με HGPS δεν ωριμάζουν φυλετικά και δεν έχουν αναπαραγωγική ικανότητα. Ακόμα, συχνά αναπτύσσουν συγκάμψεις των αρθρώσεων και βλαισό ισχίο με ήπιες συγκάμψεις των γονάτων, οι οποίες τους υποχρεώνουν σε βάδισμα ευρείας βάσης και στάση «αναβάτη αλόγου», άσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και εξάρθρημα του ισχίου (Moen C, 1982; Gamble JG, 1984). Η κινητική και διανοητική ανάπτυξη είναι φυσιολογική.

Σοβαρή επιπλοκή της προγηρίας είναι η προχωρημένη αρτηριοσκλήρυνση, συνήθως χωρίς εμφανείς ανωμαλίες του λιπιδαιμικού προφίλ (Gordon LB et al, 2005). Η αρτηριοσκλήρυνση οδηγεί σε σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές στην διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας ή στην πρώιμη ενήλικη ζωή, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, διάμεση ίνωση, διάχυτη μυοκαρδιακή ίνωση και αποτιτανώσεις της μιτροειδούς και της αορτής (Baker PB et al, 1981). Οι εγκεφαλοαγγειακές επιπλοκές είναι αποτέλεσμα εγκεφαλοαγγειακών εμφράκτων και περιλαμβάνουν ημιπληγία, υποσκληρίδιο αιμάτωμα και σπασμούς.

Αλλα αίτια νοσηρότητας και θνητότητας περιλαμβάνουν μαρασμό, εγκεφαλικά επεισόδια, απώλεια της κινητικότητας, εξάντληση και τυχαία κάκωση της κεφαλής (DeBusk FL, 1972). Ο θάνατος είναι συνήθως αποτέλεσμα των επιπλοκών της καρδιοπάθειας ή της εγκεφαλοαγγειακής νόσου (καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο) γενικά στην ηλικία των 6-20 ετών. Η μέση διάρκεια ζωής των ασθενών με προγηρία είναι περίπου τα 13 χρόνια, αν και μερικοί ασθενείς επιζούν έως το 45ο έτος της ηλικίας (Fukuchi K et al, 2004).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Δέρμα και εξαρτήματα

Απώλεια των οφρύων και ενίοτε των βλεφαρίδων

Γενικευμένη αλωπεκία

Δυστροφία ονύχων

Σκληροδερματικές αλλοιώσεις στο κατώτερο μέρος της κοιλιάς και τους εγγύς μηρούς, με ακανόνιστα εξογκώματα λόγω της υποκείμενης λιποδυστροφίας 

Προέχουσες φλέβες τριχωτού κεφαλής

Υπερπλαστικές ουλές

Χαλάρωση και ρυτίδωση του δέρματος, λόγω απώλειας του υποδόριου λίπους, ιδιαίτερα στα χέρια και τα πόδια, με καφεοειδείς κηλίδες σε διάφορες περιοχές του σώματος

Χαρακτηριστικό προσωπείο

Γαμψή μύτη

Εξόφθαλμος

Λαγώφθαλμος

Λεπτά χείλη με κεντροπροσωπική κυάνωση

Μετωπιαίος και βρεγματικός ύβος με ψευδοϋδροκεφαλία

Καθυστέρηση σύγκλεισης πρόσθιας πηγής

Κεφαλή δυσανάλογα μεγάλη με το πρόσωπο 

Μεσοπροσωπική υποπλασία με μικρογναθία

Προέχοντα πτερύγια ώτων/απουσία λοβών

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

Αμφοτερόπλευρο εξάρθρημα του ισχίου

Απιοειδούς σχήματος θώρακας με κοντές, δυστροφικές, κλείδες

Βραχυσωμία

Βάρος σημαντικά μικρότερο από το ύψος 

Διάταση αρθρικών συνδέσμων

Λέπτυνση των μελών με προβολή των αρθρώσεων

Περιφερική φαλαγγική οστεόλυση

Συγκάμψεις των αρθρώσεων

Άλλες εκδηλώσεις

Καθυστέρηση και συνωστισμός των οδόντων

Λεπτή, διαπεραστική φωνή

Καταράκτες του φακού

Ογκοι. Ενας ασθενής πέθανε από χονδροσάρκωμα του θωρακικού τοιχώματος σε ηλικία 13 ετών (Oshima J et al 1996)

Αντίσταση στην ινσουλίνη

Υποπλασία των θηλών των μαστών

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ. Παρατηρούνται συνήθως τον 1ο ή 2ο χρόνο της ζωής, ιδιαίτερα στο κρανίο, τον θώρακα, τα μακρά οστά και τις φάλαγγες.

Διάχυτη οστεοπενία

Ακρο-οστεόλυση των φαλάγγων, των περιφερικών κλειδών, των ανώτερων πλευρών και του άνω πέρατος του βραχιονίου

Σπονδυλικά σώματα δίκην «στόματος ιχθύος»

Βλαισό ισχίο

Λέπτυνση της διπλόης του κρανίου

Λέπτυνση των μακρών οστών και διαπλάτυνση των μεταφύσεων

Βορμιανά οστάρια

Ανοιχτές κρανιακές ραφές και πηγές

Υποπλασία οστών προσώπου και κόλπων

Υποπλασία της γνάθου

Λεπτές και επικλινείς πλευρές

Μικρός θωρακικός κλωβός

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ. Η ιστολογική εξέταση του δέρματος δείχνει αλλοιώσεις χαρακτηριστικές σκληροδερμίας με υαλινοποιημένο κολλαγόνο. Στα πρώιμα στάδια, η επιδερμίδα παρουσιάζει μέτρια ακάνθωση και μικρή ελάττωση των δερματικών πτυχών. Το χόριο μπορεί να περιέχει παχειές κολλαγόνες δεσμίδες. Προοδευτικά εναποτίθεται ομογενοποιημένο κολλαγόνο, το οποίο εκτείνεται μέσα στον υποδόριο ιστό. Στην ανώτερη στιβάδα του χορίου μπορεί να παρατηρηθεί ήπια περιαγγειακή διήθηση. Η ποσότητα των όξινων πολυσακχαριδών αυξάνεται. Σε όψιμα στάδια, το υποδόριο λίπος ελαττώνεται σημαντικά, εκτός από μερικά διάσπαρτα λόβια λίπους περιβαλλόμενα από συνδετικό ιστό. Τα αιμοφόρα αγγεία παρουσιάζουν μέτρια πάχυνση του μυϊκού τοιχώματος με στένωση του αγγειακού αυλού. Οι θύλακοι των τριχών μπορεί να είναι ατροφικοί.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ. Η διάγνωση του συνδρόμου Hutchinson-Gilford βασίζεται στις χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις και στην ανεύρεση της μετάλλαξης του G608G στο εξόνιο 11 του γονιδίουLMNA, η οποία υπάρχει σε όλους τους ασθενείς με HGPS.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ακρογηρία (τύπος Gottron)

Ηωσινοφιλική περιτονιίτιδα

Νεανικό σκληροίδημα (sclerema neonatorum)

Νεογνικό προγηροειδές σύνδρομο (σύνδρομο Weidemann-Rautenstrauch)

Οικογενής ακρογναθική δυσπλασία

Οστεοδυσπλαστική γηροδερμία 

Περιοριστική δερματοπάθεια

Προγηροειδές σύνδρομο Petty-Laxova-Weidemann

Συγγενής προσωπική δυστροφία 

Συστηματική σκλήρυνση

Σύνδρομο Wiedemann-Rautenstrauch

Σύνδρομο Rothmund-Thomson

Σύνδρομο Cockayne

Σύνδρομο Werner (πανγηρία)

Σύνδρομο Seckel

Σύνδρομο δύσκαμπτου δέρματος

Σύνδρομο Hallermann-Streif

Σύνδρομο Ehlers-Danlos (προγηροειδής τύπος)

Σύνδρομο DeBarsy

Σύνδρομο Berardinelli-Seip

Σύνδρομο Donahue 

Σύνδρομο GAPO (αναστολή ανάπτυξης, αλωπεκία, ψευδοανοδοντία, οπτική ατροφία)